Die idiopathische infantile Hyperkalzämie (IIH) ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:33‘000 lebenden Geburten. Ihre Ätiolgie war lange unbekannt, bis 2011 die Inaktivierung von Cytochrom P450, Familie 24, Subfamilie A, Polypeptid 1 (kurz: CYP24A1, oder nach der Funktion alternativ: 24-Hydroxylase genannt) als Krankheitsgrund erkannt wurde [1]. 2016 wurde das Gen SLC34A1, das für den Natrium/Phosphat Kotransporter 2a kodiert, als weiterer Auslöser der IIH erkannt [2]. Momentan stehen diverse Defekte dieser beiden Gene im Schwerpunkt der Forschung; dabei allein 41 pathogene Varianten beim CYP24A1-Gen (Stand Dezember 2018) [3].
Mutationen wurden oft im Zusammenhang mit einem Ausbruch der Krankheit nach der Supplementation von Vitamin D entdeckt. Die Krankheit tritt aber auch unabhängig davon auf. Allerdings kann eine Vitamin D Supplementation eine unterschwellige IIH demaskieren und zu Symptomen führen [3].
CYP24A1
Das CYP24A1-Gen befindet sich auf dem Chromosom 20 und kodiert für das Enzym 24-Hydroxylase, welches im Vitamin D-Stoffwechsel beim Abbau der Vitamin D-Metaboliten beteiligt ist. Das Enzym inaktiviert u.a. 25(OH)D3 (Speicherform von Vitamin D3) sowie 1,25(OH)2D3 (aktives Vitamin D3) durch Hydroxylierung.
Durch seine Funktion im Abbau von Vitamin D, spielt 24-Hydroxylase eine Rolle im Kalziumhaushalt. Eine Verringerung der Enzym-Funktion beeinträchtigt die Aufspaltung von 1,25(OH)2D3. Der resultierende Überschuss erhöht die Kalziumaufnahme ins Blut (Hyperkalzämie). Die Nichtregulierung der Kalziumaufnahme in den Nieren führt zu Hyperkalziurie, Nephrokalzinose und Nephrolithiasis.
Erhöhtes 1,25(OH)2D3 senkt die Ausschüttung von Parathormon (PTH) in der Nebenschilddrüse. PTH stimuliert die 1alpha-Hydroxylase, die 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3 umwandelt. Patienten mit Mutationen in CYP24A1 weisen deshalb oft zu den erhöhten Vitamin D-Werten, niedrige PTH-Werte auf.
Ein besonderer Umstand weist eine Schwangerschaft auf. Während einer Schwangerschaft steigt natürlicherweise die Konzentration von 1,25(OH)2D3 aufgrund der erhöhten Produktion von 1alpha-Hydroxylase in den Nieren und in der Plazenta. Damit erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, eine symptomatische Hyperkalzämie während der Schwangerschaft zu entwickeln, speziell im 3. Trimester. Des Weiteren kann es vermehrt zu schwangerschaftsbedingten Komplikationen (bis hin zu Aborten) kommen. Schwangere Träger von biallelischen CYP24A1 Varianten sollten deswegen während ihrer Schwangerschaft gut informiert und begleitet werden, um eine pharmakologisch optimale Therapie zu erreichen und eine Hyperkalzämie zu verhindern. [7]
Die Krankheit wird meist durch einen autosomal rezessiven Erbgang vererbt. Homoyzgote und compound heterozygote Patienten erkranken in der Regel, während heterozygote Träger oft asymptomatisch sind [4,5]. Heterozygote Träger pathogener Varianten können jedoch Symptome aufweisen, wie z.B. eine Nephrolithiasis [5,6]. Typisch für die Krankheit ist die grosse Variabilität im Phänotyp [4]. Patienten mit IIH weisen nicht immer alle Symptome auf. Manchmal liegt z.B. nur eine Hyperkalziurie vor, nicht auch noch eine Hyperkalzämie.
SLC34A1
Das SLC34A1-Gen befindet sich auf dem Chromosom 5. Es kodiert für den natriumabhängigen Phosphattransporter 2a (NaPi-IIa), der eine Rolle bei der Regulierung des Phosphatspiegels im Körper spielt. NaPi-IIa befindet sich in der Membran der Nierenzellen, wo es Phosphat über die Zellmembran transportiert. NaPi-IIa nimmt Phosphat aus dem Urin zurück in den Körper auf, wenn mehr davon benötigt wird. Eine Mutation dieses Gens führt zu einer Hyperkalzämie aufgrund eines Phosphatverlusts in den Nieren. Die Hypophosphatämie selbst führt zu einer Inhibition des CYP24A1 und somit wiederum zu einem verminderten Abbau vom Vitamin D im Körper.
Es sind auch dominant vererbte Varianten bekannt und Veränderungen in diesem Gen können im Zusammenhang mit anderen Krankheiten (z.B Fanconi Syndrom) stehen.
Der Begriff IIH ist irreführend, bei 30% der Patienten manifestiert sich die Krankheit erst in der Jungend oder im erwachsenen Alter. Mögliche längerfristige Folgen sind chronische Niereninsuffizienz sowie kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei einem längerfristigen subklinischen Geschehen von Hyperkalzämie und Hyperkalziurie kommt es oftmals zu Nierensteinen im erwachsenen Alter und zu einer schwerwiegenderen Zerstörung der Niere. Erwachsene können auch von Kalzium-Ablagerungen in den Gelenken oder der Kornea betroffen sein. Des Weiteren führt ein lange unerkanntes Krankheitsgeschehen zu einer geringeren Knochendichte und Osteoporose aufgrund einer verstärkten Osteoklasten-Aktivität [3].
Da die IIH eine relativ seltene Erkrankung ist, wird sie oft falsch oder zu spät diagnostiziert. Der genetische Nachweis einer Störung im CYP24A1 oder SCL34A1 Gen ist essentiell für eine Diagnose dieser Erkrankung und einer folgenden adequaten und auf das betroffene Individuum zugeschnittenen Behandlung sowohl pharmakologisch als auch ernährungstechnisch. Konsequenterweise sollten darum alle Patienten, bei denen eine IIH vermutet wird, genetisch getestet werden. Insbesondere bei IIH-Fällen, die früh in der Kindheit auftreten, bei gehäuftem familiären Auftreten oder bei einem auffällig häufigen Vorkommen von Nierensteinen bei einer Person [3].
[6] Ferraro et al. „A novel CYP24A1 genotype associated to a clinical picture of hypercalcemia, nephrolithiasis and low bone mass“, Urolithiasis, 2017
[7] Hypercalcemia due to CYP24A1 mutations: a systematic descriptive review, Cappellani et al.